Retatrutide: cos’è e perché ha suscitato tanto clamore

Semaglutide (Ozempic) ha mostrato quanto un singolo segnale ormonale possa influire sulla fame e sul peso corporeo. Tirzepatide (Mounjaro) ne ha aggiunto un secondo. Retatrutide compie un ulteriore passo avanti: riunisce in un’unica molecola l’azione su tre recettori diversi.

Proprio questa combinazione ne ha fatto uno dei farmaci in fase di sviluppo più seguiti. E non si tratta soltanto di un meccanismo interessante sulla carta. Negli studi, retatrutide ha prodotto riduzioni medie del peso che, ancora pochi anni fa, sarebbero sembrate quasi impensabili per una terapia iniettabile.^1,2 Al tempo stesso, resta una sostanza sperimentale non autorizzata per l’uso di routine né nell’UE né negli Stati Uniti.^3,4

Questo articolo riassume quindi gli aspetti essenziali: che cos’è retatrutide, in che cosa differisce dai più noti agonisti del GLP-1, che cosa hanno mostrato finora gli studi e perché ha suscitato tanto clamore.

Cerchi indicazioni più pratiche? Vai direttamente all’articolo Retatrutide in una dieta: dosaggio frazionato, dosi più basse e perché non copiare gli studi clinici oppure leggi Retatrutide: la mia esperienza e gli effetti collaterali.

Che cos’è retatrutide

Retatrutide, indicata durante lo sviluppo anche con la sigla LY3437943, è un peptide sintetico sviluppato da Eli Lilly. È un triplo agonista recettoriale: un’unica molecola che attiva il recettore del GLP-1, quello del GIP e quello del glucagone.⁵

Un agonista è una sostanza che si lega a un recettore e ne attiva la segnalazione. Retatrutide non è quindi una miscela di tre farmaci né una combinazione di tre iniezioni. È progettata affinché un’unica molecola imiti parte dell’azione di tre ormoni naturali coinvolti nella regolazione dell’assunzione di cibo, della glicemia e del metabolismo energetico.

Negli studi clinici viene somministrata una volta alla settimana. La sua lunga durata d’azione deriva da modifiche che ne rallentano la degradazione nell’organismo. Questo la rende una possibile candidata per il trattamento dell’obesità, del diabete di tipo 2 e di alcune complicanze associate al sovrappeso. Per ora, tuttavia, è più corretto definirla un farmaco in fase di sviluppo che una terapia disponibile.

Online compare talvolta la denominazione «GLP-3». Non è un termine scientifico né indica una terza versione del GLP-1. È soltanto una formula informale che richiama i tre recettori attivati da retatrutide.

Uno, due e tre recettori

Il modo più semplice per inquadrare retatrutide è osservare l’evoluzione delle molecole più note:

Il numero di recettori, da solo, non indica che una molecola sia automaticamente «più potente» o migliore. Contano l’intensità con cui attiva ciascun recettore, il rapporto tra le diverse attività e la risposta dell’organismo umano alla loro segnalazione combinata. La tabella mostra però chiaramente perché retatrutide viene descritta come un passo successivo nello sviluppo di questi farmaci.

Il GLP-1 è il componente più noto. La sua segnalazione favorisce la sazietà, modula insulina e glucagone dopo i pasti e può rallentare lo svuotamento gastrico. Questo meccanismo è spiegato più nel dettaglio nell’articolo Cos’è il GLP-1 e come agiscono gli agonisti del suo recettore.

Il GIP è un altro ormone rilasciato dopo i pasti. Partecipa soprattutto alla risposta insulinica e, insieme al GLP-1, può modificare l’assunzione di cibo e la risposta metabolica ai nutrienti. La combinazione di GLP-1 e GIP è già sfruttata da tirzepatide (Mounjaro).

Il recettore del glucagone è il componente più interessante e, allo stesso tempo, meno intuitivo. Il glucagone contribuisce a mantenere la glicemia, tra l’altro segnalando al fegato di rilasciare glucosio. La sua attivazione può però intervenire anche nell’utilizzo delle riserve energetiche e nel dispendio energetico. Si ipotizza che, in retatrutide, questa terza via contribuisca alla perdita di peso complessiva; dagli studi finora condotti sull’uomo, tuttavia, non è possibile separarne facilmente il contributo preciso dagli effetti del GLP-1 e del GIP.^5,1

Retatrutide, quindi, non funziona come tre interruttori indipendenti. Il risultato deriva dalla loro azione congiunta su fame, sazietà, gestione del glucosio e bilancio energetico.

Perché retatrutide ha suscitato tanto clamore

La prima grande ondata di interesse è stata innescata dallo studio di fase 2 pubblicato nel 2023. Ha coinvolto 338 adulti con obesità o sovrappeso e almeno una complicanza correlata al peso. Dopo 48 settimane, la riduzione media del peso nel gruppo trattato con la dose più alta è stata del 24,2%, contro il 2,1% con placebo.¹

È stato un risultato eccezionalmente marcato. Non significa che ogni persona perderà un quarto del proprio peso, né che il dato possa essere confrontato direttamente con quello ottenuto per un’altra molecola in un altro studio. Ha però dimostrato che il triplo agonismo non è soltanto un’idea interessante sul piano teorico.

Da allora sono arrivati i risultati della fase 3. Nello studio TRIUMPH-1, le persone con obesità o sovrappeso senza diabete trattate con la dose più alta studiata hanno perso in media il 28,3% del peso nell’arco di 80 settimane. Nel gruppo con un BMI iniziale più elevato, che ha proseguito fino alla settimana 104, la riduzione media ha raggiunto il 30,3%.²

Un risultato altrettanto marcato è stato annunciato nello studio TRIUMPH-4, condotto su persone con obesità e osteoartrosi del ginocchio: con la dose più alta, la riduzione media è stata del 28,7% in 68 settimane.⁶ Altri studi di fase 3 hanno riportato risultati positivi anche nelle persone con diabete di tipo 2, obesità grave e malattie cardiovascolari.⁷

È importante distinguere la qualità delle evidenze. Lo studio di fase 2 è stato pubblicato su una rivista scientifica sottoposta a revisione paritaria. Per una parte dei risultati più recenti di fase 3 disponiamo invece di dati dettagliati ma ancora soltanto riepilogativi, annunciati dal produttore; le pubblicazioni complete e la valutazione indipendente di tutti i risultati potrebbero arrivare in seguito.

Il clamore, quindi, non nasce soltanto dal fatto che retatrutide agisca su tre recettori. Deriva soprattutto dal fatto che l’elevata perdita di peso osservata in uno studio più piccolo si sia ripresentata in studi di fase 3 più ampi. Al momento, però, non disponiamo ancora di uno studio head-to-head completato che dimostri direttamente che retatrutide sia migliore, per una determinata persona, di tirzepatide (Mounjaro) o di un’altra terapia.

Che cosa sappiamo finora sugli effetti avversi

Gli effetti avversi più comuni sono simili a quelli già noti per altri farmaci che agiscono attraverso il GLP-1: nausea, diarrea, vomito e stitichezza. Nello studio di fase 2, i disturbi gastrointestinali erano correlati alla dose e, nella maggior parte dei casi, di gravità lieve o moderata. Un aumento più graduale della dose migliorava la tollerabilità.¹

Nello stesso studio è stato osservato anche un aumento della frequenza cardiaca dipendente dalla dose. Il valore ha raggiunto il picco intorno alla settimana 24, per poi diminuire. Gli studi più recenti continuano a valutare non soltanto gli effetti avversi comuni, ma anche gli effetti a lungo termine su cuore, vasi sanguigni, reni e altri organi.

Disponiamo inoltre dei primi dati sulla composizione corporea. In uno studio su persone con diabete di tipo 2, la maggior parte del calo è derivata dalla riduzione della massa grassa; il rapporto tra massa grassa e massa magra perse è risultato simile a quello osservato con altri metodi di dimagrimento.⁸ Ciò non significa che i muscoli siano automaticamente protetti, né che il risultato possa essere esteso agli atleti o alle persone molto magre. Indica però che la domanda «grasso o muscoli?» non è più del tutto priva di dati.

Che cosa ancora non sappiamo su retatrutide

Oggi disponiamo di molti più dati su retatrutide rispetto all’epoca dei primi risultati di fase 2. Manca però ancora l’esperienza derivante dall’uso a lungo termine nella pratica clinica ordinaria. Non sappiamo con precisione quali saranno i risultati dopo diversi anni, che cosa accadrà dopo l’interruzione della terapia né come cambierà il rapporto tra benefici e rischi nei diversi gruppi di persone.

Non è neppure certo quanto il recettore del glucagone contribuisca effettivamente al risultato. Gli studi clinici valutano la molecola nel suo insieme, non ciascuna delle sue vie separatamente. La spiegazione semplicistica secondo cui «il GLP-1 spegne la fame e il glucagone brucia i grassi» è quindi allettante, ma riduce eccessivamente la complessità biologica.

Al 3 agosto 2026, retatrutide non è approvata per l’uso di routine né nell’UE né negli Stati Uniti. Eli Lilly ha dichiarato di prevedere la presentazione della domanda di approvazione negli Stati Uniti nel primo trimestre del 2027.^7,3,4 Fino ad allora, resterà un farmaco in fase di sviluppo, nonostante abbia già completato con successo diversi studi di fase 3.

Come approfondire

Questa panoramica non affronta volutamente il dosaggio, l’emivita né le differenze tra un protocollo di studio e l’uso durante una dieta. Questi temi sono approfonditi nell’articolo Retatrutide in una dieta: dosaggio frazionato, dosi più basse e perché non copiare gli studi clinici.

Se vuoi sapere come retatrutide abbia influito sulla fame, sulle dimensioni delle porzioni e sull’allenamento in un caso specifico, puoi proseguire con Retatrutide: la mia esperienza e gli effetti collaterali. Un’esperienza personale, tuttavia, non costituisce una prova clinica e non può essere generalizzata ad altre persone.

La conclusione essenziale è semplice: retatrutide è un triplo agonista sperimentale dei recettori del GLP-1, del GIP e del glucagone. Il clamore che la circonda poggia su risultati reali degli studi, ma il suo ruolo definitivo nel trattamento dell’obesità sarà stabilito soltanto dalla valutazione delle autorità regolatorie, dalla pubblicazione completa dei dati e dall’esperienza derivante da un uso più prolungato.